Anche se non fra i più frequenti, il melanoma cutaneo è un tumore di notevole rilevanza sociale nella razza umana. Infatti può colpire soggetti in età giovanile, e la sua incidenza è in costante aumento in tutte le popolazioni occidentali. Negli ultimi anni si sono registrate alcune novità che potrebbero essere di sicuro interesse anche per chi affronta la lotta al melanoma dal versante veterinario.

Negli ultimi decenni, l’incidenza del melanoma cutaneo e la mortalità ad esso correlata sono risultate in continuo aumento nelle popolazioni caucasiche. Questo dato ha supportato il concetto di "epidemia di melanoma" che ha assunto una valenza di emergenza sanitaria nelle popolazioni maggiormente affette, come quella australiana, con tassi di incidenza (relativi alle forme invasive) nell’ordine di 40 nuovi casi l’anno per 100.000 residenti, circa 4 volte più elevati di quelli registrati in popolazioni meno colpite come quelle mediterranee. Tuttavia anche nella nostra popolazione, pur in scala ridotta, è possibile parlare di "melanoma epidemic" poiché – secondo i dati dei registri tumori locali attivi oggi in Italia – l’incidenza del melanoma sta aumentando in media del 5-7% l’anno anche nella popolazione italiana, in maniera analoga a quanto riscontrato in popolazioni di origine nordeuropea. Anche la mortalità - registrata in base ai certificati ISTAT - ha mostrato nella nostra popolazione un incremento annuo nell’ordine dell’ 1-2%.

Questo è lo scenario osservato fino a pochi anni fa.

Recentemente, alcuni cambiamenti di grande rilievo sono sopraggiunti nella epidemiologia del melanoma, a livello non solo internazionale ma anche italiano per quanto è possibile evincere dagli scarsi dati "originali" disponibili per la nostra popolazione.

Come è noto, la prognosi del melanoma dell’uomo è strettamente legata allo spessore della neoplasia al momento della escissione. La diagnosi precoce, con asportazione di lesioni ancora "sottili" (spessore < 1 mm,) si accompagna a sopravvivenza a 10 anni nella maggioranza dei soggetti (fino al 90%) (Fig. 1).

In base a dati recenti, appare evidente che la maggiore incidenza del melanoma (circa 5-7% l’anno) sia da attribuire all’incremento delle forme "sottili", mentre i tassi di incidenza delle forme "spesse", a prognosi meno favorevole, risultano stabili (Fig. 2-3) (1) .

Fig. 2 Variazione dei tassi di incidenza del melanoma cutaneo invasivo nella popolazione residente nell’area fiorentina nel periodo 1985-1994 in funzione dello spessore istologico (sesso maschile)

Fig. 3 Variazione dei tassi di incidenza del melanoma cutaneo invasivo nella popolazione residente nell’area fiorentina nel periodo 1985-1994 in funzione dello spessore istologico (sesso femminile)

In conseguenza di ciò, l’incremento della mortalità, circa 1-2% annuo fino al decennio scorso, sta mostrando una tendenza alla stabilizzazione in molte popolazioni occidentali (2). È probabile che questo nuovo scenario della epidemiologia del melanoma sia da ricondurre ai miglioramenti nella diagnosi precoce (3). A tale capitolo appartengono anche le novità sulla identificazione dei soggetti a rischio, grazie alla dimostrazione del ruolo svolto dal numero di nevi melanocitici e dalla presenza di nevi atipici come marcatori di rischio, e le novità sulle metodiche per la diagnosi non invasiva delle lesioni cutanee (dermatoscopia, microscopia in epiluminescenza).

Nevo melanocitico atipico: un marcatore di soggetti a rischio

Il grande interesse suscitato negli ultimi anni dalla discussione sulla esistenza o meno del nevo displastico sporadico come entità autonoma (presente cioè in soggetti che non appartengono a famiglie ad alta incidenza di melanoma) è legato soprattutto alla possibilità di considerare tale nevo precursore o, almeno, marker di rischio di melanoma. Infatti, negli ultimi anni studi epidemiologici analitici hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa fra numero di nevi melanocitici e rischio di melanoma. In particolare, è stato osservato che la presenza di nevi clinicamente atipici, cioè che presentano alcuni o tutti i segni clinici riassunti dalle regola dell’ABCD utilizzata per la diagnosi del melanoma (asimmetria, bordi irregolari, colore disomogeneo, diametro > 6 mm) (Fig. 4) , si associa ad un aumento del rischio.

Fig. 4 : Caratteristiche del nevo melanocitico "clinicamente " atipico la cui presenza e numero sono marker di rischio per il melanoma cutaneo

In uno studio caso-controllo eseguito dal nostro gruppo nella popolazione residente nella provincia di Firenze, i soggetti che presentavano almeno un nevo clinicamente atipico risultavano avere un aumentato rischio di melanoma di circa 8 volte rispetto ai soggetti che non presentavano tali nevi (4). È importante notare tuttavia come - al di fuori della rara sindrome del nevo displastico familiare - la correlazione fra atipia clinica e atipia istologica nei nevi melanocitici sia scarsa. Infatti, è possibile riscontrare atipia istologica - architetturale o citologica - in nevi clinicamente comuni e - viceversa - non evidenziare alcuna atipia istologica in nevi clinicamente atipici (5,6). Pertanto, la identificazione del nevo displastico come entità clinico-patologica autonoma risulta di scarsa utilità pratica mentre la definizione di nevo clinicamente atipico - oramai accettata in letteratura - si presta maggiormente a fornire al dermatologo uno strumento semplice e riproducibile per la identificazione dei soggetti a rischio, da sottoporre eventualmente a controlli clinici preventivi.

Sempre più la diagnosi di melanoma viene oggi posta in fase precoce, e le difficoltà di riconoscimento del melanoma iniziale dalle numerose lesioni pigmentate benigne presenti sulla cute umana possono creare problemi di diagnosi falsamente positive ma anche falsamente negative. Il ricorso alla dermatoscopia, che sta diventando uno standard diagnostico per il dermatologo, può migliorare la diagnosi differenziale fra lesioni benigne e maligne.

La dermatoscopia è una metodica diagnostica di recente introduzione che costituisce un valido ausilio nella diagnostica non invasiva del melanoma e delle altre neoformazioni pigmentate cutanee. Il principio su cui si basa è quello della osservazione di una lesione pigmentata cutanea dopo applicazione sulla sua superficie di un olio (di cedro, di vaselina) che rende trasparente lo strato corneo consentendo la identificazione, dopo ingrandimento, di strutture pigmentate sottostanti non altrimenti rilevabili (Fig. 5).

Fig. 5

Poichè esiste fra tali strutture pigmentate (parametri dermatoscopici) e le caratteristiche istologiche della lesione una precisa correlazione, l’esame dermatoscopico fornisce al dermatologo ulteriori elementi diagnostici che si aggiungono a quelli della sola osservazione clinica (Fig.6) .

Fig. 6: caratteri dermoscopici del melanoma cutaneo, del carcinoma basocellulare pigmentato, della cheratosi seborroica, dell’angioma rubino.

Studi formali eseguiti confrontando la efficienza diagnostica dell’esame clinico effettuato su immagini fotografiche con quella della dermoscopia hanno dimostrato che l’impiego di questa tecnica da parte di un osservatore esperto si accompagna ad un incremento della percentuale di diagnosi corrette che varia secondo il tipo di lesione, con un miglioramento diagnostico medio di circa il 10-15% (7).

È da sottolineare che l’esame con microscopia in epiluminescenza costituisce uno specifico atto diagnostico la cui esecuzione richiede una adeguata preparazione sia teorica che pratica dell’esaminatore. Studi formali sulla diagnostica del melanoma hanno infatti dimostrato che l’utilizzo della microscopia in epiluminescenza da parte di osservatori non sufficientemente addestrati può determinare una riduzione della loro capacità diagnostica, con un maggior rischio di falsi negativi (mancato riconoscimento del melanoma) rispetto al solo esame clinico (8).

Escissione "conservativa " del melanoma

Dal punto di vista diagnostico-terapeutico, costituiscono novità di sicuro rilievo i nuovi standard di escissione chirurgica, con riduzione dei limiti di cute sana considerati necessari a evitare recidive locali rispetto alle ampie escissioni raccomandate nel passato. A seguito di studi randomizzati controllati eseguiti all’inizio degli anni ’90 è stato possibile dimostrare che il rischio di recidiva locale e di prognosi complessiva (ad un follow-up medio di 90 mesi) non differiva significativamente nel caso di pazienti affetti da melanoma di spessore < 2 mm sottoposti rispettivamente ad escissione conservativa (1 cm. di cute sana) oppure "tradizionale" (escissione a 3 cm.) (9). Pertanto da alcuni anni anche la pratica clinica è stata di conseguenza modificata, con l’esecuzione ormai in tutto il mondo di escissioni limitate nel caso di melanomi di spessore minore o uguale a 2 mm. Le informazioni sono meno precise, e pertanto le raccomandazioni meno univoche, nel caso di neooplasie di spessore > 2 mm, per le quali ancora oggi viene praticato un più ampio margine di escissione (2-3 cm) a seguito del maggior rischio di recidiva locale.

Biopsia del linfonodo sentinella: verso una stadiazione più accurata

Circa 10 anni fa Morton e collaboratori descrissero una tecnica di linfadenectomia selettiva, limitata cioè al singolo linfonodo che per primo drena l’area anatomica sede del melanoma primario (linfonodo sentinella), al fine di procedere ad una ricerca di eventuali micrometastasi non valutabili clinicamente evitando il ricorso alla linfadenectomia profilattica, associata a maggiore morbilità. Tale tecnica – definite biopsia del linfonodo sentinella (BLS) – è stata ampiamente sperimentata negli anni seguenti ed ormai rappresenta uno standard di procedura diagnostica nella stadiazione dei melanomi di spessore > 1 mm. A tutt’oggi, non ci sono dati conclusivi sull’impatto di tale metodica sulla prognosi del paziente, mentre invece c’è ormai accordo nel considerarla una utile procedura per la identificazione – nell’ambito dei soggetti che non presentano evidenza clinica di metastasi linfonodali - di colore che presentano micrometasi linfonodali, affetti da prognosi peggiore. Infatti è ormai confermato il fatto che - ancora più dello spessore del melanoma primitivo – lo stato del linfonodo sentinella all’esame istopatologico presenta un fondamentale valore prognostico. Ad esempio, se un paziente con un melanoma di 1.5 mm di spessore presenta micrometastasi linfonodale viene collocato nel terzo stadio della nuova classificazione AJCC, associato ad una sopravvivenza a 10 anni del 30% circa. A parita di spessore, nel caso che le micrometastasi non siano presenti (10), il soggetto appartiene invece allo stadio Ib o II (in funzione di ulteriori variabili istologiche) con sopravvivenza a 10 anni di circa il 70% .

La BLS sentinella deve essere preceduta da una linfoscintigrafia che identifica la o le stazioni linfonodali drenanti la regione anatomica sede del melanoma. Mentre nel caso di melanoma degli arti si ha normalmente un’unica stazione drenante, inguinale o ascellare, nel caso del melanoma del tronco le stazioni possono essere più di una, soprattutto nel caso di neoplasie localizzate in posizione mediana. Contestualmente all’intervento di asportazione del melanoma, od in prossimità della cicatrice chirurgica nel caso di melanoma previamente asportato mediante biopsia escissionale, viene quindi iniettato un tracciante (sostanza colorante come il Patent Blue e/o una sostanza radioattiva – tecnezio 99) la cui localizzazione nel primo linfonodo drenante quell’area verrà documentata attraverso una limitata incisione della cute soprastante la stazione linfonodale drenante. Nel caso di utilizzazione di una sostanza colorante, il linfonodo sentinella apparirà di colore blu (Fig. 7) mentre nel caso di impiego del tracciante radioattivo l’emissione radioattiva che identifica il linfonodo sentinella verrà documentata mediante sonda portatile.

Fig. 7: procedura per l’identificazione del linfonodo sentinella.

È ormai accettato che la BLS non è indicata per melanomi di spessore < 0.75 mm, a seguito della assenza di micrometastasi linfonodali in lesioni di tale profondita’ (Fig. 8).

Fig. 8: la percentuale di casi con micrometastasi dimostrate nel linfonodo sentinella aumenta con lo spessore della lesione.

Le linee guida prevedono invece un utilizzo della BLS per melanomi di spessore > 1 mm, includendo tuttavia anche casi con spessore inferiore qualora presentino un livello secondo Clark > III. Rimane a tutt’oggi da indagare il possibile ruolo nella pratica clinica delle indagini di biologia molecolare mediante RT-PCR. Secondo dati recenti, è probabile che la positivita’ alla PCR – finalizzata alla ricerca di tirosinasi nel linfonodo sentinella – nei pazienti risultati negativi alla ricerca di micrometastasi con metodi morfologici tradizionali identifichi un subset di pazienti a maggiore rischio di progressione, vista la correlazione dimostrata fra % di linfonodi positivi all’esame biomolecolare e spessore della lesione (Fig. 9).

Fig. 9: la percentuale di casi che presentano positivita’ per la ricerca di tirosinasi nel linfonodo sentinella mediante RT-PCR aumenta in funzione dello spessore del melanoma.

Crocetti E, Carli P.

Changes from mid-1980s to late 1990s among clinical and demographic correlates of melanoma thickness

Eur J Dermatol 2003; 13: 72-5

La Vecchia C, Lucchini F, Negri E, Levi F.

Recent declines in worldwide mortality from cutaneous melanoma in youth and middle age

Int J Cancer 1999, 81: 62-6

Carli P, De Giorgi V, Nardini P, Mannone F, Palli D, Giannotti B.

Melanoma detection rate and concordance between self-skin examination and clinical evaluation in patients attending a pigmented lesion clinic in Italy

Br J Dermatol 2002; 146: 261-266

Carli P, Biggeri A, Giannotti B.

Cutaneous melanoma in Italy: risks associated with common and clinically atypical melanocytic nevi

J Am Acad Dermatol 1995; 32: 734-739

Carli P, Urso C, De Giorgi V. et al.

Sensitivity and specificity of clinical criteria in the detection of histologic atypia in nevi

Eur J Dermatol 1994 ; 4 : 35-9

Klein LI, Barr RJ.

Histological atypia in clinically benign nevi. A prospective study.

J Am Acad Dermatol 1990; 22: 275-282

Mayer J.

Systematic review of the diagnostic accuracy of dermatoscopy in detecting malignant melanoma

MJA 1997; 167: 206-210

Carli P, De Giorgi V, Giannotti B.

Dermoscopy and early diagnosis of melanoma: the light and the dark (Editorial)

Arch Dermatol 2001; 137: 1641-4

Veronesi U, Cascinelli N.

Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma

Arch Surg 1991; 126: 438-441

Balch CM, Buzaid AC, Son SJ. et al.

Final version of the American Joint Committee on Cancer StagingSystem for cutaneous melanoma

J Clin Oncol 2001; 19: 3635-3648