L’insorgenza e il decorso del pemfigo dipendono dall’interazione complessa tra fattori predisponenti, geneticamente predeterminati, e fattori inducenti eterogenei, presenti nell’ambiente. La predisposizione genetica, che è correlata ad alcuni antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità, in particolare DR4, 14 ; DQ 1, 3 [1], pur essendo essenziale, non è di per sé sufficiente per l’innesco della reazione autoimmune che determina la malattia, come dimostrato da segnalazioni di pemfigo in una sola di due gemelle monozigotiche [2] e in due su tre germani con identico aplotipo predisponente [3]. L’intervento di fattori ambientali inducenti o facilitanti sembra dunque necessario perché la malattia si sviluppi. Anche se nella maggior parte dei pazienti non si riesce a porre in evidenza alcun fattore d’innesco e pertanto si parla di pemfigo spontaneo o idiopatico, in parecchi casi una meticolosa anamnesi rivela l’esistenza di possibili fattori scatenanti: pemfigo indotto o slatentizzato. Il pemfigo indotto, propriamente detto, è una condizione in cui i fattori ambientali svolgono un ruolo di primo piano, al punto che la malattia regredisce, anche senza trattamento, a seguito dell’eliminazione del fattore inducente. Nel pemfigo slatentizzato i fattori individuali o endogeni sono prevalenti e il ruolo di agenti esterni è solo occasionale, nel senso che uno o più fattori ambientali innescano, in maniera piuttosto aspecifica, un meccanismo disimmune già programmato e pronto all’avvio. In questo caso, l’eliminazione del fattore precipitante non arresta il decorso della malattia, che si automantiene, e l’evoluzione nel complesso non si discosta significativamente da quella del pemfigo spontaneo [4].

I fattori inducenti il pemfigo finora conosciuti sono numerosi ed eterogenei (Tab. 1).

• Farmaci (v. Tab. II)

• Agenti fisici (ustioni, radiazioni UV e ionizzanti)

• Virus (herpesvirus, myxovirus? paramyxovirus?)

• Neoplasie maligne (carcinomi, linfomi)

• Gravidanza e ormoni (progesterone)

• Allergeni da contatto (pesticidi)

• Fattori dietetici (composti allilici, tannini)

• Stress emotivo

Tra essi spiccano per importanza e frequenza i farmaci, soprattutto quelli a struttura tiolica, perché mimano la biochimica di aminoacidi-chiave (cisteina, cistina) del processo di cheratogenesi [4­7]. Ricerche sperimentali hanno dimostrato che il meccanismo patogenetico operante nel pemfigo farmaco-indotto può essere di tipo biochimico (acantolisi biochimica), per interferenza su strutture o attività enzimatiche della membrana dei cheratinociti, o di tipo immunologico (acantolisi immunologica), per interferenze più o meno complesse del farmaco inducente sull’omeostasi immunitaria. Le categorie di farmaci più implicate nell’induzione del pemfigo sono indicate nella Tabella 2.

• Antireumatici e FANS

  • Penicillamina

  • Tiopronina

  • Pirazolonici

  • Derivati dell’oxicam

  • Diclofenac

• Antibiotici

• Penicillina e derivati

• Cefalosporine

• Rifampicina

 

• ACE-inibitori

• Captopril

• Enalapril

• Fosinopril

 

• Citochine

Nella maggior parte dei casi meccanismi biochimici e immunologici coesistono. Tuttavia, se sono in causa farmaci tiolici (es. penicillamina, captopril), prevale l’acantolisi biochimica ed il pemfigo appare indotto in senso stretto. Quando sono coinvolti modulatori biologici della risposta immunitaria (interferoni e altre citochine), il meccanismo d’azione è tipicamente immunologico e si configura solitamente il quadro del pemfigo slatentizzato.

Recentemente, tra i fattori ambientali coinvolti nell’induzione del pemfigo, hanno destato interesse le infezioni virali, in particolare quelle dovute ad herpesvirus (HSV, VZV, CMV, EBV). Frammenti di DNA virale di alcuni tipi (HSV, EBV, HHV6, HHV8) sono stati riscontrati in sede lesionale e nei linfomonociti circolanti di pazienti pemfigosi [8,9]. Non mancano, inoltre, osservazioni di pemfigo insorto o riattivato in concomitanza o in conseguenza di comuni infezioni virali (coriza, influenza, altre virosi respiratorie). La aspecificità di tali inneschi ad opera di virus così diversi fa ritenere probabile un meccanismo univoco di attivazione del sistema immunitario, che conduce alla produzione di interferoni ed altre citochine da parte dell’ospite in risposta all’attacco virale.

In attesa che ulteriori studi facciano luce sull’argomento, è opportuno che i pazienti con pemfigo, anche nei periodi di remissione, si astengano dall’eccessivo consumo di farmaci, evitando in particolare quelli di cui è già nota la potenziale capacità di indurre o favorire la malattia (Tab. n. 2) [10]. Nelle infezioni da virus erpetici è consigliabile ricorrere precocemente alle terapie antivirali specifiche oggi disponibili (aciclovir, famciclovir, valaciclovir); nelle virosi respiratorie va evitato l’impiego di comuni antipiretici (pirazolonici), spesso implicati nelle recidive di pemfigo, e preferito il paracetamolo, meno rischioso [10]. La vaccinazione anti-influenzale non è esente da pericoli nei pazienti con pemfigo, poiché è stato segnalato un caso di pemfigo orale probabilmente indotto da tale profilassi [11].

Lombardi ML, Mercuro O, Ruocco V, Lo Schiavo A, Lombari V, Guerrera V, Pirozzi G, Manzo C.

Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients

J Invest Dermatol 1999; 113: 107-110

Ruocco V, Peluso G, Pisani M.

Pemphigus vulgaris in only one of two monozygotic twins

J Am Acad Dermatol 1985; 12: 587-589

Revenga-Arranz F, Martínez-Lasso J, Vanaclocha-Sebastián. F.

Pemphigus in two MHC-haploidentical brothers 

Dermatology 1996; 193: 71-72

Ruocco V, Pisani M.

Induced pemphigus

Arch Dermatol Res 1982; 274: 123-140

Ruocco V, Sacerdoti G.

Pemphigus and bullous pemphigoid due to drugs 

Int J Dermatol 1991; 30: 307-312

Ruocco V, de Angelis E, Lombardi ML.

Drug-induced pemphigus II Pathomechanisms and experimental investigations

Clin Dermatol 1993; 11: 507-513

Brenner S, Bialy-Golan A, Ruocco V.

Drug-induced pemphigus

Clin Dermatol 1998; 16: 393-397

Tufano MA, Baroni A, Buommino E, Ruocco E, Lombardi ML, Ruocco V.

Detection of herpesvirus DNA in peripheral blood mononuclear cells and skin lesions of patients with pemphigus by polymerase chain reaction

Br J Dermatol 1999; 141: 1033-1039

Memar OM, Rady PL, Goldblum RM, Yen A, Tyring SK.

Human herpesvirus 8 DNA sequences in blistering skin from patients with pemphigus

Arch Dermatol 1997; 133: 1247-1251

Ruocco E, Aurilia A, Ruocco V.

Precautions and suggestions for pemphigus patients 

Dermatology 2001; 203: 201-207

Mignogna MD, Lo Muzio L, Ruocco E.

Pemphigus induction by influenza vaccination (letter)

Int J Dermatol 2000; 39: 800