Dipartimento di Patologia Sistematica

Sezione di Dermatologia

Facoltà di Medicina Veterinaria

Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie

Sezione di Clinica Medica

DERMATITE  ATOPICA:

CLINICA  E  TERAPIA ALLA  LUCE  DELLA  PATOGENESI

G.  Girolomoni ,  S.  Pastore

Seconda Divisione di Dermatologia e Laboratorio di Immunologia

Istituto Dermopatico dell’Immacolata, IRCCS, Roma

 La dermatite atopica (DA) è una delle più comuni malattie infiammatorie della cute. La prevalenza della malattia in età pediatrica varia dal 5 al 20% nei paesi industrializzati (1). Una recente ricerca svolta dall’Associazione Italiana Eczema Atopico ha mostrato una prevalenza puntuale del 5% circa nei bambini di 9 anni, che sale al 15% se si considera la prevalenza in tutta la durata di vita. La DA è di comune osservazione anche in età adulta, anche se mancano dati epidemiologici sulla reale prevalenza in questa età. La DA insorge più comunemente in età infantile (< 2 anni) ed assume quasi sempre un andamento cronico-recidivante. Le manifestazioni cutanee consistono in lesioni eczematose che in fase acuta sono eritemato-essudative e in fase cronica diventano eritemato-desquamative e lichenificate (Fig. 1 e 2).

Fig. 1 Dermatite atopica: lesioni eritemato-essudative al volto e lesioni croniche lichenificate al collo  

Il prurito è un sintomo costante, talora molto intenso e devastante. Un’altra caratteristica pressoché costante è la secchezza cutanea, che persiste anche nei periodi di remissione infiammatoria. Buona parte dei soggetti con DA sviluppa pure sintomi respiratori quali asma bronchiale e rino-congiuntivite. La DA colpisce preferenzialmente alcune regioni corporee, con una distribuzione che tende a modificarsi nel tempo (2). In particolare, nel lattante interessa il volto, il cuoio capelluto, la zona del pannolino e la superficie estensoria degli arti. Nell’infanzia e nella giovinezza sono più colpiti il viso, il collo e le superfici flessorie degli arti. Negli adulti, oltre queste sedi sono frequentemente interessate le regioni periorifiziali.

            Nella DA vi è un importante contributo ereditario come hanno dimostrato diverse studi su famiglie e sui gemelli (3). Tuttavia le basi genetiche della malattia sono ancora poco note. Alterazioni nei geni che controllano le risposte immunitarie e la differenziazione dei linfociti T sono state confermate in diversi studi e condivise dai pazienti affetti da asma bronchiale o rino-congiuntivite. L’aumento della prevalenza delle malattie atopiche nei paesi industrializzati è attribuito alla ridotta esposizione ad agenti microbici  (4). Infatti, la minore esposizione ad agenti infettivi nelle fasi precoci della maturazione del sistema immunitario potrebbe favorire, in soggetti geneticamente predisposti, lo sviluppo di risposte Th2, che certamente sono implicate nelle reazioni allergiche respiratorie e cutanee. Polimorfismi in vari geni infiammatori sono stati riscontrati in pazienti affetti da DA in alcuni studi ma non confermati in altri.

Recentemente è stato osservato che la DA e la psoriasi condividono polimorfismi in alcune regioni cromosomiche, suggerendo che queste regioni contengano geni che in qualche modo sono importanti nel modulare le risposte immuno-flogistiche cutanee.

            Una delle più tipiche caratteristiche dei pazienti con DA è la secchezza cutanea. La xerosi è conseguente alle alterazioni della barriera epidermica che, a loro volta, dipendono da un alterato metabolismo dei lipidi nei cheratinociti. Una serie di studi condotti sia nell’uomo che in modelli animali ha chiaramente dimostrato che le alterazioni della barriera epidermica, oltre a causare l’aspetto secco e desquamante della cute, sono di per sè causa di flogosi. Infatti i cheratinociti incrementano la produzione di una serie di enzimi coinvolti nelle sintesi lipidiche e di fattori di crescita autocrini che stimolano la proliferazione cellulare, quali anfiregulina (AR), nerve growth factor (NGF), transforming growth factor α (TGF-α), e granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). In parallelo tuttavia, le cellule epidermiche sintetizzano e rilasciano maggiori quantità di citochine e chemochine, incluse interleuchina 1α (IL-1α), IL-1β, IL-6, tumor necrosis factor (TNF-α), IL-8 e RANTES. IL-1e TNF-α sono in grado di stimolare le sintesi lipidiche ma, insieme al GM-CSF e IL-8, sono pure potenti induttori della flogosi (5, 6). Inoltre, le stesse citochine attivano i mastociti che, a loro volta, rilasciano fattori pro-infiammatori. IL-1β, TNF-α e GM-CSF sono importanti per la sopravvivenza e la maturazione delle cellule di Langerhans (e delle cellule dendritiche in genere). Le cellule dendritiche mature aumentano le capacità di attivare i linfociti T, acquisiscono capacità migratorie, e, a loro volta, producono citochine pro-infiammatorie e chemochine (RANTES, IP-10, IL-8, Mig). E’ comprensibile quindi che nella cute dei pazienti con DA si possano instaurare facilmente dei circoli viziosi che favoriscono lo sviluppo e la persistenza della flogosi, e delle reazioni allergiche. Queste considerazioni spiegano perché la cute apparentemente sana dei pazienti con DA mostra segni istologici di iperplasia epidermica e di flogosi, e suggeriscono che approcci terapeutici in grado di ripristinare l’integrità della barriera cutanea possano avere un significato preventivo e curativo dell’infiammazione.

Fig. 2 Dermatite atopica: Istopatologia di lesione acuta con spongiosi epidermica, esocitosi ed infiltrato linfo-monocitario nel derma superficiale (A); Istopatologia di lesione cronica con iperplasia epidermica, minima spongiosi ed infiltrato infiammatorio

nel derma superficiale.

Tuttavia, è verosimile che esistano altri meccanismi che fanno sì che la cute dei pazienti con DA sia così suscettibile alle reazioni immuno-flogistiche e prona alla loro cronicizzazione. Studi recenti hanno cercato di dare una risposta a questo problema, dimostrando che i cheratinociti di pazienti con DA tendono a produrre quantità esagerate di certe citochine pro-infiammatorie (Thymic-stromal lymphopoietin, GM-CSF, TNF-α) (7, 8) e chemochine (RANTES) (9, 10), probabilmente in conseguenza di un’alterata attivazione di fattori di trascrizione che regolano l’espressione di questi geni (6).

            La tendenza dei cheratinociti atopici a produrre maggiori quantità di fattori di crescita, chemochine e citochine assume particolare rilevanza nel condizionare le attività delle cellule dendritiche, che sono le principali cellule ad attivare i linfociti T (11). L’esame istopatologico della cute lesionale di DA mostra un infiltrato infiammatorio in cui predominano linfociti T attivati, cellule monocito-macrofagiche e cellule dendritiche attivate. Le cellule dendritiche presenti in queste lesioni sono particolarmente efficienti nel presentare gli allergeni ai linfociti T specifici, dato che esprimono sulla loro superficie livelli elevati dei recettori ad alta (FcεRI) e a bassa (FcεRII) affinità per IgE. La conseguenza funzionale dell’espressione dei recettori per IgE su un numero aumentato di cellule deputate alla presentazione antigenica nella cute, è che la risposta dei linfociti in situ a minime quantità di allergene risulta notevolmente amplificata. Inoltre, mentre le lesioni acute della DA sono caratterizzate dalla predominanza di citochine prodotte dai linfociti allergene-specifici attivati di tipo Th2 (tra le quali IL-4, IL-5 e IL-13), le lesioni croniche mostrano un importante presenza di linfociti Th1 in grado di rilasciare IFN-γ (12). Le acquisizioni sul ruolo delle chemochine nel reclutamento selettivo delle cellule infiammatorie stanno contribuendo a una migliore comprensione degli articolati meccanismi molecolari e cellulari implicati nell’insorgenza di questa patologia (11). Nella DA acuta, i cheratinociti sono anche la sorgente più importante di macrophage migration inhibitory factor (MIF), un fattore proteico la cui concentrazione ematica riflette lo stato di attività della patologia. Attraverso meccanismi non ancora identificati, MIF contribuisce allo sbilanciamento in senso Th2, caratteristico della dermatite atopica. Esperimenti di ibridizzazione in situ condotti sulla cute atopica hanno inoltre dimostrato la comparsa nel derma di mRNA per RANTES e MCP-3 nelle ore immediatamente successive all’iniezione intradermica dell’allergene scatenante. Livelli elevati di proteina RANTES sono misurabili nelle squame di cute lesionale e nel siero dei pazienti. Infine, i pazienti con DA, ma non pazienti affetti da asma bronchiale, hanno varianti genetiche nella regione promotrice del gene per RANTES che condizionano un’esagerata attività trascrizionale, e quindi un’aumentata produzione della chemochina stessa. Se RANTES è uno dei più potenti chemoattrattori per eosinofili e linfociti T, MCP-3 risulta implicato nell’attrazione di cellule dendritiche, macrofagi e linfociti T. Ancora, è stato dimostrato che l’IL-4, una delle citochine predominanti nella cute atopica infiammata, è stimolo efficace per indurre la produzione di eotassina e MCP-4 da parte dei fibroblasti del derma, e queste molecole rappresentano potenti chemochine verso gli eosinofili (5). La cute lesionale di dermatite atopica esprime livelli elevati del recettore CCR3: molte popolazioni fortemente rappresentate nella lesione atopica, tra le quali le cellule Th2 e gli eosinofili, esprimono CCR3 sulla loro superficie. Questo è il recettore per chemochine come eotassina, RANTES, MCP-3 ed MCP-4, i cui livelli di espressione sono significativamente aumentati nella lesione atopica (5). Partendo da queste osservazioni, si può ipotizzare che l’impiego di antagonisti di RANTES o di MCP-3/4 (o dei rispettivi recettori) possano rappresentare una terapia efficace nella dermatite atopica. Inoltre, un ambiente citochinico prevalentemente Th2 per presenza di elevati livelli di IL-4 e IL-13 come è quello della cute atopica, favorisce l’espressione dei recettori CXCR1 e CXCR2 sulle cellule dendritiche e monociti presenti nel distretto interessato, e pertanto rende queste cellule sensibili all’attivazione da parte del loro ligando naturale, l’IL-8, la cui espressione tende ad aumentare nella cute lesionale (11). Recentemente è stata identificata una nuova chemochina della famiglia CC, denominata CTACK (CCL27), e i cheratinociti sono risultati essere ottimi produttori di questa sostanza. CTACK è in grado di attirare preferenzialmente linfociti T memoria che esprimono il cutaneous lymphocyte antigen (CLA), e che pertanto tendono a ricircolare preferenzialmente nella cute (11). Si può pensare che questa chemochina abbia un ruolo di rilievo nella immunopatogenesi della dermatite atopica, dato che i linfociti CLA positivi rappresentano l’80-90% dell’infiltrato T cellulare della cute lesionale, e che le risposte specifiche agli allergeni sono mediate da questi linfociti. Le cellule T presenti nella DA esprimono pure il recettore CCR4 su cui agisce due chemochine, MDC e TARC, che sono prodotte primariamente dalle cellule dendritiche (13). TARC è inoltre espresso dalle cellule endoteliali e favorisce l’arresto dei linfociti T nei microvasi cutanei.

            Le conoscenze sui fattori predisponenti e sui meccanismi patogenetici della DA hanno importanti implicazioni sulla prevenzione e la terapia della malattia (1, 2). L’esposizione precoce a surrogati di prodotti batterici potrebbe ridurre la probabilità di sviluppare risposte Th2 e IgE-mediate. L’allattamento al seno, ancorché assai importante per una serie di motivi, non sembra ridurre la probabilità di sviluppare la DA. Una riduzione drastica dell’esposizione domestica al Dermatophagoides pteronyssinus attraverso l’uso di coprimaterassi e copricuscini sintetici è una misura efficace nel prevenire le riaccensioni della malattia nei soggetti adulti. In casi selezionati, intervenire sul P. orbicolare può ridurre le recidive della DA in pazienti adulti. Al contrario dell’atopia respiratoria, la terapia iposensibilizzante non sembra efficace nei pazienti con DA, anche se mancano studi recenti su larga scala

            La terapia della DA si basa su un corretto uso di vari farmaci anti-infiammatori (1, 2). L’impiego costante di emollienti e di detergenti delicati rappresenta un presidio fondamentale per le ragioni esposte sopra. Le forme limitate di malattia si avvalgono dell’uso di corticosteroidi topici per brevi periodi. Recentemente sono stati introdotti farmaci anti-infiammatori topici, quali il tacrolimus ed il pimecrolimus, che offrono il vantaggio di non avere gli effetti collaterali (soprattutto atrofia cutanea, angiectasie) dei cortisonici. La fototerapia è vantaggiosa in varie modalità nella DA, soprattutto gli UVB a banda stretta e gli UVA-1, i quali possono essere impiegati anche in età pediatrica e non comportano il rischio di effetti collaterali rilevanti. La forme più gravi della DA richiedono l’impiego di terapie sistemiche quali i corticosteroidi sistemici, l’azatioprina e la ciclosporina.

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